Descripción

La isoprenilación de proteínas es una modificación postraduccional de naturaleza enzimática, que favorece la asociación de las proteínas modificadas con las membranas celulares. La importancia de la isoprenilación en la proliferación celular y en la transformación oncogénica convierte a esta modificación en una importante diana terapéutica para el desarrollo de fármacos con efectos antitumorales, pero también antiinflamatorios y antiparasitarios. Las estatinas son los fármacos más ampliamente usados para la reducir la hipercolesterolemia que subyace a numerosas enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión o la arteriosclerosis. Algunos de los efectos beneficiosos de las estatinas son debidos a su capacidad para inhibir la síntesis de isoprenoides implicados en la modificación postraduccional de proteínas (farnesyl pirofosfato y geranilgeranil pirofosfato), y en particular están relacionados con la inhibición de la isoprenilación de proteínas de la familia de las GTPasas Rho, que ejercen importantes funciones en la fisiopatología vascular (Figura 1).

En nuestro grupo estamos interesados en explorar nuevas consecuencias funcionales de la isoprenilación de proteínas en relación con los efectos beneficiosos y también los potencialmente adversos de las estatinas. Además estamos interesados en el estudio de las posibles interacciones entre la isoprenilación y otras modificaciones lipídicas de proteínas, como la palmitoilación o la modificación por lípidos electrófilos, que adquieren particular relevancia en el caso de las proteínas G de bajo peso molecular pertenecientes a las familias Ras y Rho.

En el caso de las proteínas Rho hemos observado que la secuencia de isoprenilación y palmitoilación de la proteína RhoB constituye una señal de localización y degradación lisosomal que dirige el tráfico de esta proteína o de proteínas quiméricas que la incorporan en su C-terminal, a vesículas intraluminales. Esta secuencia es operativa en células de diversas especies y constituye además un marcador de estos compartimentos que resulta útil en el estudio de los mecanismos de tráfico vesicular (Oeste y col., PLoS ONE 2014 Sep 10;9(9):e107190).

En la figura se muestra la localización de la proteína quimérica GFP-8 con el marcador de lisosomas Lysotracker Red (LTR).

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