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Los procesos celulares son llevados a cabo por las macromoléculas, principalmente proteínas y ácidos nucleicos, que funcionan como verdaderas máquinas nanoscópicas, actuando de manera individual o, más comúnmente, asociadas en complejos macromoleculares. Estos ensamblados suelen ser dinámicos, lo que dificulta su estudio, pero conocer cómo trabajan es fundamental para comprender la función celular, así como la base de ciertas enfermedades.

En nuestro grupo combinamos la cristalografía de rayos X y la microscopía electrónica para estudiar la estructura tridimensional de las macromoléculas y sus complejos. Los estudios estructurales se complementan con otras técnicas bioquímicas y biofísicas, entre las que se incluye la resonancia magnética nuclear y la espectrometría de masas nativa. Nuestras investigaciones ayudan a comprender cómo las máquinas nanoscópicas llevan a cabo importantes procesos celulares, además de abrir caminos para el desarrollo de fármacos contra diversas enfermedades.

PRINCIPALES LÍNEAS de INVESTIGACIÓN

1. Transcripción eucariótica. Los organismos eucariotas poseen tres ARN polimerasas (Pol) para transcribir su contenido genético. La Pol I sintetiza el ARN ribosómico, la Pol II produce todos los ARN mensajeros y la Pol III es responsable de fabricar los ARN de transferencia. La coordinación de estas tres enzimas es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular.

La Pol I es un complejo de 14 proteínas con una masa total de 600 kDa, que se encarga de sintetizar el núcleo del ribosoma. Los defectos en su regulación se asocian con alteraciones en la proliferación celular y, por tanto, con el desarrollo de tumores. Hemos determinado la estructura de esta enzima a 3 Å de resolución usando cristalografía de rayos X. La fascinante estructura atómica explica propiedades fundamentales de la enzima, como la incorporación de módulos funcionales que son reclutados en otras polimerasas, a la vez que sugiere un mecanismo único para la activación. Estos resultados han sido recientemente publicados en la revista Nature y han aparecido destacados en varios medios de prensa nacional e internacional.

La Pol III, compuesta por 17 subunidades con una masa total de 700 kDa, transcribe varios genes de ARN pequeños entre los que destacan los de transferencia. Hemos determinado la estructura de este complejo macromolecular a 10 Å de resolución usando criomicroscopía electrónica, tanto en presencia como en ausencia de ácidos nucleicos. Estos estudios, en combinación con experimentos de espectrometría de masas en condiciones nativas, nos han permitido comprender la arquitectura y organización de una enzima esencial. Estos resultados han sido publicados en las revistas EMBO Journal y RNA Biology.

 

 

 

2. Aplicaciones clínicas contra enfermedades angiodependientes. Guillermo Giménez-Gallego participó en el descubrimiento del primer factor angiogénico (FGF). Muy pronto intentó desarrollar fármacos para tratar las enfermedades angiodependientes y a finales de 2010 publicó la identificación de una potente familia de inhibidores, derivada del ácido gentísico (AG). Mientras tanto se había demostrado que el FGF es angiogénico en la medida en que dispara la inflamación. Los derivados del AG han mostrado una eficacia sorprendente en la clínica a la hora de controlar inflamaciones, como las que dan lugar a la degeneración macular.

 

 

 

Miembros

Personal Científico
Carlos Fernández Tornero
Ad Honórem
Guillermo Giménez Gallego
Postdoctorales
Srda Drakulic
Predoctorales
Marta María Sanz Murillo
Master Students
Carlos Pardo Hernández
Estudiantes
Alvaro Ras Carmona
 

Moreno-Morcillo M, Taylor NM, Gruene T, Legrand P, Rashid UJ, Ruiz FM, Steuerwald U, Müller CW, Fernández-Tornero C  [2014]. Solving the RNA polymerase I structural puzzle. Acta Cryst. D70:2570-2582

Basu RS, Warner BA, Molodtsov V, Pupov D, Esyunina D, Fernández-Tornero C, Kulbachinskiy A, Murakami KS  [2014]. Structural basis of transcription initiation by bacterial RNA polymerase holoenzyme. J. Biol. Chem. 289:24549-24559

Torreira E, Seabra AR, Marriott H, Zhou M, Llorca O, Robinson CV, Carvalho HG, Fernández-Tornero C*, Pereira PJ*  [2014]. The structures of cytosolic and plastid-located glutamine synthetases from Medicago truncatula reveal a common and dynamic architecture. Acta Cryst. D70:981-993

Fernández-Tornero C*, Moreno-Morcillo M, Rashid UJ, Taylor NM, Ruiz FM, Gruene T, Legrand P, Steuerwald U, Müller CW*  [2013]. Crystal structure of the 14-subunit RNA polymerase I. Nature 502:644-649

Taylor NM, Glatt S, Hennrich ML, von Scheven G, Grötsch H, Fernández-Tornero C, Rybin V, Gavin AC, Kolb P, Müller CW  [2013]. Structural and functional characterization of a phosphatase domain within yeast general transcription factor IIIC. J. Biol. Chem. 288:15110-15120

Fernández-Tornero C*, Böttcher B, Rashid UJ, Müller CW*  [2011]. Analyzing RNA polymerase III by electron cryomicroscopy. RNA Biol. 8:760-765

Lane LA, Fernández-Tornero C, Zhou M, Morgner N, Ptchelkine D, Steuerwald U, Politis A, Lindner D, Gvozdenovic J, Gavin AC, Müller CW, Robinson CV  [2011]. Mass spectrometry reveals stable modules in holo and apo RNA polymerases I and III. Structure 19:90-100

 

Fondos

2015-2017. Fundación Ramón Areces

2014-2016. BFU2013-48374-P. Ministerio de Economía y Competitividad

2011-2013. BFU2010-16336. Ministerio de Ciencia e Innovación

2010-2016. Colaboración con PharmaMar

 

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