El grupo del Dr. Joaquín Teixidó en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas acaba de publicar en la revista J. Pathol. un trabajo que muestra un aumento de la expresión y función de la integrina α4β1 en células de mieloma múltiple (MM) resistentes a los inhibidores del proteasoma bortezomib (BTZ) y carfilzomib. α4β1 es un receptor de adhesión crítico que tras la interacción con sus ligandos (fibronectina y VCAM-1) contribuye a la progresión del MM en la médula ósea (MO), lo que indica que el aumento de la actividad de α4β1 durante la resistencia a BTZ podría empeorar respuestas de recaídas.
La interacción de las células de MM con el microambiente en MO promueve la retención, supervivencia y resistencia de estas células a diferentes agentes anti-MM, incluidos los inhibidores del proteasoma como el BTZ. α4β1 media tanto las interacciones estroma-células MM como su supervivencia, y el BTZ regula negativamente su expresión y función, lo que conduce a la inhibición de la resistencia a los medicamentos mediada por la adhesión celular y la apoptosis de las células MM.
Silvia Sevilla-Movilla, Nohemi Arellano-Sánchez et al. han estudiado si la disminución de la expresión y actividad de α4β1 se mantiene o se recupera tras el desarrollo de resistencia a BTZ, lo que representa una pregunta importante, ya que un posible rescate de la función α4β1 podría aumentar la supervivencia de las células MM y la progresión de la enfermedad. Utilizando células de MM resistentes a BTZ, los autores han descubierto que no solo se recupera la expresión de α4β1, sino que sus niveles son más altos en estas células resistentes que en las células parentales. El aumento de la expresión de α4β1 en células resistentes se correlacionó con una mayor migración y retención de estas células en la MO dependiente de la actividad de α4β1, y con la progresión de la enfermedad. Además, han hallado una fuerte correlación entre la elevada expresión de ITGB1 (integrina β1) en MM y baja supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) durante el tratamiento de pacientes de MM con BTZ y otros fármacos inmunomoduladores. Asimismo, han mostrado que la combinación de altos niveles de ITGB1 y la presencia del factor genético de alto riesgo amp1q se traduce en una baja SLP y SG. Por lo tanto, estos resultados revelan un nuevo mecanismo pronóstico para ITGB1 en el mieloma.
El trabajo es el resultado de una colaboración con los grupos del Dr. Faustino Mollinedo (CIB Margarita Salas), Joaquín Martínez-López (Hospital Universitario 12 de Octubre), y Xabier Agirre y Felipe Prósper (Centro de Investigación Médica Aplicada, Universidad de Navarra).
Referencia: Upregulated expression and function of the α4β1 integrin in multiple myeloma cells resistant to bortezomib. Silvia Sevilla-Movilla, Nohemí Arellano-Sánchez, Mónica Martínez-Moreno, Consuelo Gajate, Anna Sánchez-Vencells, Luis Vitores Valcárcel, Xabier Agirre, Antonio Valeri, Joaquin Martínez-López, Felipe Prósper, Faustino Mollinedo and Joaquin Teixidó. (2020) J. Pathol. Jun 5. doi: 10.1002/path.5480. Online ahead of print.