Descripción
El complemento desempeña un papel fundamental en la inmunidad innata participando activamente en la eliminación de microorganismos y restos apoptóticos y en el procesamiento de complejos inmunes. Se sabe que el complemento es un arma de doble filo y que la activación del complemento es un componente importante de muchas enfermedades. Sin embargo, el modo preciso por el que el complemento pasa de proteger a dañar no se conoce completamente. Durante varios años hemos contribuido de modo muy significativo a comprender la asociación de genes del complemento con el síndrome hemolítico urémico atípico (aHUS), la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II (MPGN2) y la degeneración macular asociada a la edad (AMD). Continuando con esta línea de investigación actualmente estamos abordando el estudio sistemático de las consecuencias funcionales de variantes del complemento asociadas a enfermedad. Creemos que estas variantes genéticas conllevan una perdida de la capacidad de regular la activación del complemento. Esta desregulación del complemento, que puede ser consecuencia de un aumento de la activación o de una perdida de la regulación, puede iniciar o exacerbar el proceso inflamatorio en sitios específicos. Utilizando cohortes de pacientes con aHUS, MPGN2 y AMD identificaremos variantes genéticas de los genes CFH, MCP, CFI, CFB, CFHR1/CFHR3, C3, Properdina, DAF, C4BP y CR1 asociados con aumento de riesgo, o que protejan de estas enfermedades y estableceremos correlaciones genotipo-fenotipo. En nuestros estudios aplicaremos ensayos rutinarios o desarrollados específicamente durante el desarrollo de nuestras investigaciones, para caracterizar funcionalmente todas las variantes genéticas identificadas y sus combinaciones. Además, desarrollaremos modelos animales expresando variantes de estos genes funcionalmente relevantes y trataremos de utilizar el conocimiento generado para profundizar en aspectos estructurales de la formación y regulación de la convertasa del C3 de la vía alternativa. Todos estos estudios ayudaran a entender las bases moleculares del aHUS, la MPGN2, la AMD y probablemente de otras enfermedades caracterizadas por inflamación crónica. También ayudará en el desarrollo de estrategias diagnósticas y terapéuticas.
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