Identificada una nueva vía molecular que contribuye a la resistencia en melanoma

El grupo del Dr. Joaquín Teixidó, en el Centro de Investigaciones Biológicas, ha caracterizado el mecanismo molecular de una nueva vía de escape utilizada por las células de melanoma para proliferar y adquirir resistencia. El trabajo, publicado en Cancer Research, ha contado con la colaboración de la Dra. Azucena Esparís, del Centro de Investigación del Cáncer (Salamanca).

La mutación BRAF V600E es la más frecuente en el melanoma maligno y constituyó la diana para el desarrollo de inhibidores de BRAF (BRAFi), que han brindado beneficios sustanciales a los pacientes con melanoma metastásico, especialmente cuando se combinan con inhibidores de MEK1/2 (MEKi). Sin embargo, la aparición de resistencias representa un reto clínico importante. Los mecanismos más frecuentes implicados en la resistencia del melanoma a inhibidores de MAPK convergen en la reactivación de la vía BRAF-MEK-ERK. La actuación sobre ERK es una estrategia investigada actualmente en el melanoma y otros tipos de cáncer. Una ventaja de utilizar ERK como diana es que la resistencia a BRAFi o MEKi implica con frecuencia la compensación de mecanismos de retroalimentación negativa que causan la reactivación de Erk1/2 en la ruta de las MAPK.

Lucia Benito-Jardón et al. han abordado la posible resistencia a inhibidores de ERK (ERKi), utilizando SCH772984 (SCH) como un modelo ERKi para caracterizar los mecanismos de resistencia en diferentes células de melanoma con la mutación BRAF V600E. Han descubierto que las células resistentes a ERKi también son resistentes al tratamiento combinado con BRAFi y MEKi. La resistencia a SCH y a la combinación de BRAFi y MEKi implica la estimulación de la vía de señalización IGF-1R-MEK5-Erk5, la cual contrarresta la inhibición de la activación de Erk1/2 y el crecimiento celular. La inhibición de IGF-1R con linsitinib bloquea la activación de Erk5 en células resistentes a SCH así como en células doble resistentes a BRAFi y MEKi, y disminuye su crecimiento en modelos de esferoides tumorales tridimensionales, así como en ratones inmunodeficientes NOD scid gamma. Las células con doble resistencia a BRAFi y MEKi también mostraron un bloqueo en la activación de Erk1/2 asociado a la estimulación de la vía IGF-1R-MEK5-Erk5, la cual era la responsable de la resistencia.

Estos datos revelan una ruta de escape molecular utilizada por las células de melanoma para contrarrestar el bloqueo de Erk1/2 durante el tratamiento del melanoma, y ofrecen varias dianas posibles cuya interrupción puede eludir la resistencia.

Referencia: Resistance to MAPK inhibitors in melanoma involves activation of the IGF-1R-MEK5-Erk5 pathway. Lucía Benito-Jardón, Marta Díaz-Martínez, Nohemi Arellano-Sánchez, Paloma Vaquero-Morales, Azucena Esparís-Ogando and Joaquín Teixidó. Cancer Res March 4, 2019; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2762. PMID: 30833419