Investigación
Identified a promising drug-like molecule for Fragile X syndrome
13 Jul 2018
Identificada una prometedora molécula de tipo fármaco enfocada en el Síndrome X frágil

Un trabajo multidisciplinar publicado en la revista Journal of Medicinal Chemistry, realizado con participación de varios grupos del Centro de Investigaciones Biológicas y liderado por la Dra. Nuria E. Campillo, presenta el descubrimiento de una prometedora molécula de tipo fármaco, llamada IGS-1.76 que actúa como un inhibidor de las interacciones proteína-proteína (PPI) establecidas entre el sensor de calcio neuronal 1 (NCS-1) y el factor de intercambio de guanina Ric8a. Este sistema está involucrado en la regulación de la función sináptica en sinaptopatías como el Síndrome X frágil (FXS) y parece ser una interfaz farmacológica emergente y prometedora para la búsqueda de compuestos eficientes.

En una publicación anterior del mismo grupo de investigación en la revista PNAS, los autores identificaron a la fenotiazina FD44 como un inhibidor de estas PPI que disminuye el número de sinapsis anormalmente alto y mejora el aprendizaje asociativo en un modelo animal de FXS. Ahora, la integración de estudios experimentales y computacionales avanzados, han permitido a Roca et al. adquirir importantes conocimientos estructurales sobre el reconocimiento del sistema NCS-1/FD44 en Drosophila para comprender la base de su afinidad y especificidad y generar reguladores de PPI mejorados.

Siguiendo este protocolo multidisciplinar, se identificó mediante estudios computacionales la molécula IGS-1.76, que se ha demostrado que inhibe eficazmente al complejo humano NCS-1/Ric8a con una potencia de unión mejorada con respecto a FD44. Además, la estructura cristalina del complejo en Drosophila NCS-1/IGS-1.76 demuestra que el nuevo inhibidor, aunque químicamente diferente de FD44, comparte el mismo mecanismo de acción. Además, los estudios de difracción cristalográfica junto con simulaciones de dinámica molecular y datos de STD-NMR confirman cuáles son los residuos diana que permiten alterar la interacción entre NCS-1 y Ric8a.

Todos estos datos en conjunto hacen de IGS-1.76 una nueva y prometedora diana para ser optimizada como posible candidato a fármaco para la farmacoterapia del Síndrome X frágil.


Referencias:
(1) Deciphering the inhibition of the neuronal calcium sensor 1 and the guanine exchange factor Ric8a with a small phenothiazine molecule for the rational generation of therapeutic synapse function regulators. Carlos Roca, Loreto Martinez-Gonzalez, Miguel Daniel-Mozo, Javier Sastre, Lourdes Infantes, Alicia Mansilla, Antonio Chaves-Sanjuan, Juana Maria González Rubio, Carmen Gil, Francisco Javier Cañada, Ana Martínez, Maria Jose Sanchez-Barrena, and Nuria E. Campillo. Journal of Medicinal Chemistry (2018). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00088
(2) Interference of the complex between NCS-1 and Ric8a with phenothiazines regulates synaptic function and is an approach for fragile X syndrome. Alicia Mansilla, Antonio Chaves-Sanjuan, Nuria E. Campillo, Ourania Semelidou, Loreto Martínez-González, Lourdes Infantes, Juana María González-Rubio, Carmen Gil, Santiago Conde, Efthimios M. C. Skoulakis, Alberto Ferrús, Ana Martínez, and María José Sánchez-Barrena. PNAS (2017) 114 (6) E999-E1008. DOI: 10.1073/pnas.1611089114