Identificado el mecanismo de acción de activadores selectivos de la autofagia mediada por chaperonas que previenen la degeneración de retina

Un nuevo trabajo publicado en Nature Communications por el grupo de la Dra. Patricia Boya en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) revela el mecanismo para la activación farmacológica de la autofagia mediada por chaperonas (AMC) y sugiere una estrategia terapéutica para la degeneración de la retina.

La autofagia mediada por chaperonas es una actividad esencial en la defensa celular contra la proteotoxicidad pero disminuye con la edad. Reducir este declive ha demostrado ser beneficioso en los modelos genéticos experimentales.

Gómez-Sintes et al. han utilizado un modelo experimental de ratón de degeneración retiniana con relevancia clínica para el estudio de la retinosis pigmentaria, una afección devastadora e incurable que produce ceguera, y han demostrado que la administración in vivo de activadores de la AMC, ya sea de forma sistémica o local mediante inyección intravítrea, reduce eficazmente la degeneración de la retina y preserva la función visual.

Específicamente, las moléculas activadoras de AMC estabilizan la interacción entre el receptor de ácido retinoico alfa (un inhibidor endógeno de la AMC) y su co-represor, el co-represor 1 del receptor nuclear, lo que resulta en cambios dentro del programa transcripcional del receptor de ácido retinoico alfa que conducen a la activación selectiva de AMC. Estas moléculas activadoras de AMC activan esta vía in vivo y mejoran la degeneración retiniana en el modelo de ratón con retinosis pigmentaria.

Este trabajo proporciona una prueba de concepto para abordar farmacológicamente el mecanismo transcripcional de la regulación de la AMC en un entorno degenerativo de la retina.

El estudio es el resultado de una colaboración internacional con el Albert Einstein College of Medicine (NY, USA), la Universidad de Alcalá (Madrid, España) y el Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS, Madrid, España).

Referencia: Targeting retinoic acid receptor alpha-corepressor interaction activates chaperone-mediated autophagy and protects against retinal degeneration. R. Gomez-Sintes, Q. Xin,J.I. Jiménez-Loygorri, M. McCabe, A. Diaz, T. P. Garner, X. M. Cotto-Rios, Y. Wu, S. Dong, C. A. Reynolds, B. Patel,P. de la Villa, F. Macian, P. Boya*, E. Gavathiotis*, A. M. Cuervo* (2022) Nat. Commun. 13, 4220 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31869-1

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