Investigación
New mechanism of action identified for methotrexate in macrophages
28 Mar 2018
Identificado un nuevo mecanismo de acción del metotrexato en macrófagos

El grupo de Biología de las Células Mieloides del Centro de Investigaciones Biológicas, liderado por el Dr. Ángel Corbí y en el que está integrada la Dra. Ángeles Domínguez Soto, investiga activamente los mecanismos moleculares implicados en la adquisición de funciones pro- y anti-inflamatorias de macrófagos con objeto de identificar dianas terapéuticas para enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Recientemente, la Dra. Ángeles Domínguez Soto, en colaboración con el grupo liderado por la Dra. Amaya Puig Kröger del Hospital Gregorio Marañón, ha contribuido a la identificación de un nuevo mecanismo de acción del metotrexato en macrófagos.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica y sistémica que afecta a las articulaciones sinoviales.  En pacientes con AR, los macrófagos presentes en las articulaciones presentan un perfil pro-inflamatorio y son los principales productores de las citoquinas pro-inflamatorias responsables de la patogénesis de la AR. De hecho, el número de macrófagos en el líquido sinovial constituye un biomarcador de respuesta al tratamiento en pacientes con AR.

El metotrexato (MTX) es el medicamento de referencia para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). A pesar de su empleo terapéutico desde hace más de 25 años, los mecanismos a través de los cuales ejerce su acción anti-inflamatoria no se conocen completamente. En el trabajo publicado en la revista Annals of the Rheumatic Diseases, Domínguez-Soto y colaboradores describen el mecanismo molecular de la actividad anti-inflamatoria del metotrexato administrado a bajas dosis. Concretamente, el estudio ha demostrado que MTX condiciona a los macrófagos hacia un estado tolerante, disminuyendo la producción de citoquinas pro-inflamatorias inducidas por patógenos, factor de necrosis tumoral (TNF) e incluso el líquido sinovial de pacientes con AR.

Mediante una combinación de aproximaciones de transcriptómica, bioquímicas y funcionales, el estudio ha revelado que MTX incrementa la expresión del gen TNFAIP3, que codifica para la proteína A20, un regulador negativo de la señalización de NFκB, y que se había descrito como gen de susceptibilidad a la AR. De hecho, y empleando estrategias de silenciamiento mediante siRNA, se ha podido determinar que la eliminación de A20 disminuye considerablemente el efecto inductor de tolerancia del MTX. La trascendencia fisiopatológica de estos resultados viene apoyada por los análisis realizados sobre muestras de pacientes de AR, en los que se ha comprobado que la expresión de TNFAIP3 en células de sangre periférica es significativamente superior en aquellos pacientes de AR que responden al tratamiento con MTX.

La determinación de la capacidad de MTX de limitar la respuesta pro-inflamatoria de macrófagos a través del incremento de los niveles de la proteína A20, efectuada por la Dra. Ángeles Domínguez y colaboradores, es de gran  relevancia puesto que posiciona a esta proteína como un biomarcador de respuesta a metotrexato con utilidad clínica.

 

Referencia: Methotrexate limits inflammation through an A20-dependent cross-tolerance mechanism. Dominguez-Soto Á, Municio C, Fuentelsaz-Romero S, Lamana A, Montes N, Cuevas VD, Campos RG, Pablos JL, González-Álvaro I, Puig-Kröger A. Ann Rheum Dis. 2018 Feb. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212537.