Identificado un participante clave en la regulación de la tolerancia al daño del ADN

Un trabajo publicado en Cell Reports y realizado por el grupo dirigido por el Dr. Rodrigo Bermejo en el Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC) en colaboración con el grupo del Prof. Avelino Bueno en el Centro de Investigación del Cáncer (USAL-CSIC), reveló un mecanismo que modula la tolerancia al daño del ADN para promover la que replicación cromosómica ocurra a tiempo y preservar la integridad del genoma.

Las células necesitan dividirse y replicar su ADN para que los organismos se desarrollen y se mantengan durante la vida. El proceso de replicación se enfrenta a varios desafíos, como la presencia de lesiones que modifican la estructura química del ADN, y que pueden bloquear las maquinarias de replicación causando la muerte celular o la alteración de la información genética. Sin embargo, las células están equipadas con mecanismos robustos para tolerar el daño del ADN y permitir la replicación a través de lesiones no reparadas. La tolerancia al daño en el ADN se desencadena de manera crítica por la ubiquitilación del factor esencial de replicación PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), pero el mecanismo por el que se desactiva no era conocido hasta la fecha.

El trabajo de Álvarez et al. muestra que las proteasas especializadas en ubiquitina Ubp10 y Ubp12 cooperan para disminuir la tolerancia al daño del ADN al eliminar diferencialmente la ubiquitina de las cadenas unidas a PCNA. En ausencia de estas proteasas, el PCNA está anormalmente ubiquitilado y la replicación del ADN se ralentiza severamente. Por lo tanto, una des-ubiquitilación coordinada de PCNA es crítica para que las células repliquen correctamente sus genomas, incluso en ausencia de lesiones externas. El grupo del Dr. Bermejo utilizó enfoques genómicos para demostrar que la función de estas proteasas de PCNA se ejerce a través de una asociación asimétrica a las maquinarias de replicación a lo largo de todo el genoma.

Estos hallazgos proporcionan información clave sobre los mecanismos que contrarrestan el envejecimiento y protegen nuestras células del desarrollo del cáncer.

Referencia: PCNA Deubiquitylases Control DNA Damage Bypass at Replication Forks. Vanesa Álvarez, Camilla Frattini, María P. Sacristán, Alfonso Gallego-Sánchez, Rodrigo Bermejo y Avelino Bueno (2019) Cell Reports. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.09.054.

Más información:

Nota de prensa del Centro de Investigación del Cáncer (CIC): enlace.