Research
GSK-3 role as a potential therapeutic target for treatment of retinitis pigmentosa
[Adapted from Mol Neurodegener (2018) 13: 19]
24 May 2018
Papel de GSK-3 como posible diana terapéutica para el tratamiento de la retinitis pigmentosa

Un proyecto de investigación realizado con la colaboración del Laboratorio 3D (Drs. Catalina Hernández-Sánchez y Enrique J. de la Rosa) y el equipo de Química Médica y Biológica Traslacional (Prof. Ana Martínez y la Dra. Carmen Gil), ambos del Centro de Investigaciones Biológicas, ha proporcionado una prueba de concepto para una terapia potencial para la retinitis pigmentosa que se ha publicado recientemente en la revista Molecular Neurodegeneration.

La retinitis pigmentosa se refiere a un grupo de distrofias retinianas hereditarias causadas por un gran conjunto de mutaciones genéticas en numerosos genes. A pesar de la diversidad genética, las mutaciones causantes suelen desencadenar la degeneración de las células de los fotorreceptores y su muerte, lo que lleva a la disminución de la función visual y, finalmente, a la ceguera. Hasta la fecha, no se han transferido terapias efectivas a la clínica. Dada la diversa etiología genética de esta afección neurodegenerativa, el enfoque en alteraciones celulares y moleculares de la retina ha surgido como una posible estrategia terapéutica.

La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) desempeña un papel clave en la modulación de la respuesta inflamatoria, un proceso que ocurre durante la degeneración de la retina que implica activación microglial, macrogliosis reactiva y la producción de citoquinas proinflamatorias. Empleando un enfoque genético-químico, el equipo de colaboración había caracterizado previamente los efectos neuroprotectores de 3 moduladores químicos distintos de GSK-3 en células fotorreceptoras, resultados que se publicaron en 2017 en la revista J. Enzyme Inhib. Medicina. Chem.

En el presente trabajo, que ha contado con la colaboración de grupos de las Facultades de Medicina de las Universidades de Alcalá de Henares y Complutense, los investigadores han validado in vivo el potencial de GSK-3 como un objetivo terapéutico para el tratamiento de la retinitis pigmentosa. La administración in vivo de VP3.15, el modulador GSK-3 seleccionado en el trabajo previo, redujo la pérdida de células de los fotorreceptores y la preservación de la estructura de las células fotorreceptoras y la función visual. Este efecto neuroprotector vino acompañado de una disminución en la expresión de marcadores neuroinflamatorios.

Los resultados obtenidos tienen un potencial para la transferencia de conocimiento al desarrollo de fármacos a medio plazo, pero también aumentan los conocimientos básicos sobre las bases moleculares de las condiciones neurodegenerativas de la retina.

 

Referencias:
Modulation of GSK-3 provides cellular and functional neuroprotection in the rd10 mouse model of retinitis pigmentosa. Alonso Sánchez-Cruz, Beatriz Villarejo-Zori, Miguel Marchena, Josefa Zaldivar-Díez, Valle Palomo, Carmen Gil, Ignacio Lizasoain, Pedro de la Villa, Ana Martínez, Enrique J. de la Rosa, and Catalina Hernández-Sánchez (2018) Mol Neurodegener. 13: 19. doi: 10.1186/s13024-018-0251-y

Small molecules targeting glycogen synthase kinase 3 as potential drug candidates for the treatment of retinitis pigmentosa. Miguel  Marchena, Beatriz Villarejo-Zori, Josefa Zaldivar-Díez, Valle Palomo, Carmen Gil, Catalina Hernández-Sánchez, Ana Martínez, and Enrique J. de la Rosa (2017) J Enzyme Inhib Med Chem. 32:522. doi: 10.1080/14756366.2016.1265522