Resuelta por criomicroscopía electrónica la estructura del complejo R2TP

Un equipo internacional con la participación destacada del Centro de Investigaciones Biológicas, dirigido por el Dr. Óscar Llorca (investigador del CIB hasta 2017), ha publicado recientemente en Nature Communications la estructura a alta resolución del complejo R2TP, una maquinaria de ensamblaje involucrada en muchos procesos biológicos relacionados con la supervivencia celular, y que se ha resuelto mediante criomicroscopía electrónica (Cryo-EM ) a una resolución de 3,6 Å.

R2TP es una co-chaperona que actúa junto con la chaperona HSP90 para supervisar y guiar el ensamblaje de grandes maquinarias biológicas (es decir, complejos proteicos) que son esenciales para aspectos clave de la vida celular, como mTOR (que controla el crecimiento celular), la ARN polimerasa II (responsable de la transcripción de ADN en ARNm) y PI3K (que actúa en la respuesta al daño del ADN y en la progresión del cáncer).

El artículo de Martino et al. ayuda a comprender los detalles moleculares de cómo funciona el complejo R2TP. De hecho, han descubierto que el complejo R2TP actúa como un andamio central que recluta a la chaperona HSP90 y a todas las otras proteínas requeridas para la maduración de mTOR, ARN polimerasa II y PI3K. En este contexto, R2TP se asemeja al chasis de una ambulancia: un esqueleto sobre el cual las células construyen una máquina con todos los componentes y herramientas necesarias para rescatar y madurar otras maquinarias moleculares que son esenciales para la supervivencia celular. Además, la estructura del complejo R2TP resuelto por Cryo-EM en el Servicio de Microscopía Electrónica del CIB proporciona detalles importantes a resolución atómica que podrían ayudar a diseñar medicamentos dirigidos a enfermedades como el cáncer y la diabetes, y procesos celulares como el envejecimiento y, además, hace que este trabajo sea clave ya que es el primer paso para comprender cómo las células producen y regulan los complejos proteicos que son esenciales para su propia supervivencia.

La criomicroscopía electrónica ha estado en el punto de mira desde que fue elegida como Técnica del año 2016 por las principales revistas científicas y, más recientemente, Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson -tres pioneros en el campo de Cryo-EM- han sido galardonados con el Premio Nobel de Química 2017. Esta técnica tiene la ventaja de que permite investigar las maquinarias biológicas en detalle atómico durante su estado de funcionamiento y, por lo tanto, comprender realmente cómo se producen los procesos celulares a nivel molecular.

La estructura del R2TP se encuentra entre las primeras estructuras de alta resolución resueltas por cryo-EM en España, lo que sitúa al CIB como una de las instituciones líderes en el campo de la criomicroscopía electrónica y la biología estructural en España. Este trabajo ha sido posible gracias a la asistencia del servicio de microscopía electrónica del CIB, que implementó una metodología de preparación de muestras específica para cryo-EM de alta resolución.

Reference: RPAP3 provides a flexible scaffold for coupling HSP90 to the human R2TP co-chaperone complex. Fabrizio Martino, Mohinder Pal, Hugo Muñoz-Hernández, Carlos F. Rodríguez, Rafael Núñez-Ramírez, David Gil-Carton, Gianluca Degliesposti, J. Mark Skehel, S. Mark Roe, Chrisostomos Prodromou, Laurence H. Pearl & Oscar Llorca (2018) Nature Communications. doi:10.1038/s41467-018-03942-1

["Biological functions of the R2TP panel": von Morgen P, Hořejší Z, Macurek L. Substrate recognition and function of the R2TP complex in response to cellular stress. Front Genet. 2015 Feb 25;6:69. doi: 10.3389/fgene.2015.00069. eCollection 2015]