Identificado el papel modulador sobre la respuesta inmunitaria de una subunidad catalítica de la PI3K

Los linfocitos T son parte importante del sistema inmunitario adaptativo. El grupo dirigido por el Dr. José M. Rojo se interesa por los mecanismos básicos de control de la activación de estos linfocitos T, en particular, en el estudio de la función de moléculas coestimuladoras, como CD28 o ICOS, cuya participación es esencial en la modulación controlada de las respuestas inmunitarias.

Las fosfoinositido-3 quinasas (PI3K) de clase IA se unen a CD28 e ICOS y participan de diversos modos en la activación de los linfocitos T. Ahora, en un trabajo publicado en Frontiers in Immunology, el grupo Activación de Linfocitos T ha demostrado que la subunidad catalítica de PI3K, p110α, regula la respuesta a antígeno de los linfocitos T, un aspecto previamente desconocido a pesar de la relevancia de esta subunidad en muchos tipos celulares.

Existen diferentes subunidades catalíticas de PI3K de Clase IA. Concretamente, la subunidad p110α se expresa ubicuamente en el organismo, y ha sido objeto de intensa investigación orientada a la terapia del cáncer debido a la elevada tasa de mutaciones con ganancia de función observada en distintos tipos de tumores, únicamente comparable a la observada en KRas. Sin embargo, el estudio de su papel en la respuesta inmune se ha visto oscurecido por p110δ, otra isoforma de PI3K, que se expresa preferentemente en linfocitos y otros leucocitos y cuyo papel en la activación y la ontogenia de linfocitos T y B o en la inmunidad adaptativa está muy sólidamente establecido.

Estudios previos del grupo mostraron que p110α era tan abundante en linfocitos como p110δ, y al igual que esta se unía a moléculas coestimuladoras como CD28 e ICOS, y participaba en sus señales. El nuevo trabajo de Aragoneses-Fenoll y colaboradores se inició para determinar de un modo más claro la importancia de la PI3K p110α en la respuesta inmune T-dependiente mediante la eliminación selectiva de p110α.

Para ello se generaron ratones (denominados p110α α^-/^-ΔT) con deficiencia de p110α en linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ que permitieron demostrar que, en primer lugar, la PI3K p110α participa en la homeostasis de los linfocitos T CD4⁺, que ven reducido su número. Además, la activación de los linfocitos CD4⁺ y CD8⁺ es mayor que en linfocitos normales. También aumentan otras citoquinas o moléculas efectoras que participan en el desarrollo de respuestas de anticuerpos, o en la respuesta antiviral y antitumoral mediadas por células T cooperadoras o linfocitos T CD8⁺ efectores.

Estos datos sugieren que las subunidades p110α participan y al mismo tiempo moderan las señales de PI3K en la activación de los linfocitos T y que los cambios observados podrían favorecer las respuestas inmunitarias frente a tumores. De hecho, cuando se inocularon los ratones p110α^-/^-ΔT con células del melanoma de ratón B16.F10, el tumor progresaba más lentamente y la respuesta inmune anti-tumoral era significativamente mayor. Esto parece sugerir que la eliminación selectiva de p110α podría constituir una estrategia terapéutica para promover la respuesta inmunitaria anti-tumoral.

Referencia: T-cell specific loss of the PI-3 kinase p110a catalytic subunit results in enhanced cytokine production and anti tumor response. Aragoneses-Fenoll L, Ojeda G, Montes-Casado M, Acosta-Ampudia Y, Dianzani U, Portolés P, Rojo JM. Front Immunol 2018; 9: e332. doi: 10.3389/fimmu.2018.00332.