Biología Estructural de las Interacciones Huésped-Patógeno

El grupo de Biología Estructural de las Interacciones Huésped-Patógeno se centra en la comprensión de las interacciones proteína-proteína que median la comunicación entre los seres humanos y las comunidades bacterianas a las que estamos continuamente expuestos. Estas interacciones a menudo involucran patógenos bacterianos, que intentan evadir la vigilancia constante de la inmunidad innata humana y, específicamente, la rama activada del sistema del complemento. Con este objetivo, utilizamos una combinación de técnicas avanzadas de producción de proteínas, difracción de rayos X, métodos bioquímicos, biofísicos y de química computacional para analizar instantáneas de las interacciones de los complejos proteicos, así como su comportamiento dinámico asociado, ambos subyacen en los resultados funcionales de esas interacciones.

Como resultado de nuestra participación en los consorcios europeos ComplexINC y Complemento I (CM), recientemente hemos cofundado una empresa biofarmacéutica, Abvance, para ofrecer medicamentos innovadores basados en anticuerpos para el tratamiento de trastornos inmunológicos, enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas.

El grupo de Biología Estructural de Interacciones Huésped-Patógeno participa en la  Interdisciplinary Platform (PTI) “Global Health” del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Nuestro laboratorio está trabajando en dos proyectos de investigación, DeCOV-DT y DALI5, dirigidos al desarrollo de anticuerpos terapéuticos y diagnósticos, y biológicos específicos para la prevención del daño pulmonar agudo inducido por COVID-19. Con el proyecto TwinKidz (CPP2022-009838) estamos desarrollando junto con Abvance y la Fundación para la Invest. Biomédica del Hospital Univ. 12 de Octubre una molécula para el diagnóstico por imagen médica de la enfermedad renal.

Sistema Complementario De La Inmunidad Innata

Las interacciones que ocurren en la interfaz entre el huésped humano y los innumerables microorganismos con los que entramos en contacto diariamente constituyen un tema de profunda importancia, tanto a nivel biológico fundamental como en un área de creciente interés médico. El sistema del complemento de la inmunidad innata constituye una de las primeras barreras de defensa contra patógenos. El sistema del complemento incluye proteínas solubles y asociadas a membranas que monitorean la sangre y los líquidos intersticiales de los tejidos en busca de patógenos, células apoptóticas y complejos inmunes. Los patógenos han evolucionado un arsenal molecular sofisticado que les permite escapar de la vigilancia del sistema del complemento, una estrategia conocida como inmunoevasión. En este contexto, nos enfocamos en elucidar las estructuras y detalles mecanísticos de los componentes del sistema del complemento y sus complejos proteicos con factores de virulencia con propiedades inmunoevasivas.

Interacciones Proteicas En El Corazón De La Defensa Contra Patógenos

El componente central del sistema del complemento es una gran proteína multidominio llamada C3, una de las proteínas más abundantes en la sangre y un actor central en la defensa del sistema inmune innato. Cuando el complemento se activa en la superficie de los patógenos, C3 sufre una serie de transformaciones que conducen a la unión covalente de miles de moléculas de C3 activadas en la superficie del patógeno (opsonización). La principal proteína de unión o opsonina es iC3b, una de las moléculas de C3 activadas con una organización estructural radicalmente diferente. La deposición de C3 ocurre tan rápido y de manera tan completa que en minutos el patógeno está rodeado por un laberinto de moléculas de iC3b. iC3b es reconocido por CR3, un receptor de superficie celular presente en la mayoría de las células inmunitarias, incluidos los macrófagos y neutrófilos responsables de eliminar patógenos por fagocitosis. La estructura del complejo entre iC3b y el dominio αI de CR3 (Figura abajo) ilustra cómo la estructura modular de iC3b juega un papel crucial en la creación de las superficies requeridas para la unión de CR3 (Fernández et al. Nat Comm 2022). Dado que iC3b está unido a la superficie del patógeno y CR3 a la superficie de la célula inmunitaria, el complejo modela las densas interacciones célula-célula requeridas para el reconocimiento y destrucción eficientes de patógenos por el sistema inmune.

Factores Inmunoevasivos Bacterianos Contra El Sistema Del Complemento Humano

GAPDH, una enzima glucolítica esencial central para el metabolismo del carbono y la energía, destaca como una proteína multifuncional con la capacidad de funcionar como un factor de virulencia (Fernandez et al. Sem Cell Dev 2019). En este papel patogénico, GAPDH puede unirse a varios factores del complemento humano, interfiriendo así con las barreras de defensa naturales establecidas por la inmunidad innata humana. Nuestro grupo ha contribuido a establecer el papel inmunoevasivo de la GAPDH bacteriano en varios patógenos Gram-positivos (por ejemplo, S. pyogenes, A. vaginae, C. perfringens) (Querol et al. Front Microbiol 2018, 2019). Más recientemente, hemos establecido que la GAPDH de Leptospira interrogans, la bacteria Gram-negativa responsable de una de las zoonosis más importantes, la leptospirosis, también puede secuestrar C5a. Estos estudios han abierto el camino para el descubrimiento de nuevos agentes antimicrobianos diseñados para interrumpir la interacción entre GAPDH y la anafilotoxina C5a y C3 (Navas et al. Front Immunol 2023). Por último, usamos peroxidasas de levadura como modelo de los mecanismos de resistencia de las levaduras patógenas al estallido oxidativo fagocítico (Gómez et al. Free Rad Biol Med 2019). Aumentar nuestra comprensión de estos procesos a nivel atómico es crucial para el desarrollo de posibles tratamientos contra enfermedades infecciosas bacterianas.

Mejora de Métodos para la Producción de Moléculas Terapéuticas

Nos interesa el desarrollo y la mejora de nuevas tecnologías y herramientas de producción para biológicos proteicos complejos utilizando metodologías de expresión en levaduras y otros sistemas de expresión eucarióticos. El objetivo final de estos kits de herramientas, incluyendo dos kits basados en levaduras desarrollados en nuestro laboratorio, es facilitar la producción a micro y gran escala de biológicos proteicos de alta calidad para el descubrimiento de fármacos y como biofármacos. El conocimiento generado llevó a la creación de la empresa spin-off Abvance.