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El objetivo del laboratorio es estudiar el papel de endoglina en la fisiopatología. Endoglina es una glicoproteína homodimérica de membrana con un tamaño de 180-kDa. Está altamente expresada en células endoteliales y sincitiotrofoblastos, y en menores niveles en monocitos activados/macrófagos, así como en células mesenquimales, fibroblastos, y células vasculares de músculo liso. En las células endoteliales, endoglina es un componente del complejo receptor de la familia del factor de crecimiento transformante (TGF-β) y además participa en la adhesión celular mediada por integrinas.
La familia del TGF-β incluye las subfamilias de las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP; bone morphogenetic proteins), activinas y TGF-β. Los miembros de la familia del TGF-β ejercen sus funciones biológicas a través de un complejo receptor que incluye las serina/treonina quinasas tipo I (TβRI) y tipo II (TβRII) y los receptores auxiliares endoglina o betaglicano. En las células endoteliales, endoglina y ALK1 (un tipo de TβRI) en este complejo actúan como receptores para BMP9, BMP10 y otros miembros de la familia. Después de la unión del ligando al complejo receptor, ALK1 inicia la vía de señalización mediante fosforilación de la familia de proteínas Smad. Por otra parte, endoglina endotelial es un receptor de adhesión que interacciona con integrinas de leucocitos, plaquetas y células murales vasculares. La participación de endoglina en estas vías de señalización es crucial para la regulación de diversos procesos fisiopatológicos, incluidos los relacionados con el sistema cardiovascular. En este contexto, endoglina se asocia con una amplia gama de condiciones, incluidas la angiogénesis fisiológica y patológica, patología vascular, preeclampsia, vascularización tumoral, hemostasia o malignidad tumoral.
Endoglina tiene importantes implicaciones en la fisiopatología vascular. Así, mutaciones en el gen de endoglina son responsables de la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria tipo 1 (HHT1), una displasia vascular autosómica dominante asociada con frecuentes epistaxis, hemorragias gastrointestinales, telangiectasias cutáneas, y malformaciones arteriovenosas en pulmón, hígado y cerebro. Endoglina juega un papel importante en el remodelado vascular y en el desarrollo cardiovascular. Su expresión está regulada durante el desarrollo del corazón; está altamente aumentada en el endocardio durante la formación de la válvula y en las células mesenquimales del canal atrioventricular durante la formación del septo del corazón. Su papel en la morfogénesis se ha visto confirmado por el hallazgo de que embriones de ratones homocigotos para un mutante de endoglina mueren a los 10-10.5 días postcoitum debido a anomalías vasculares y cardíacas. Además, endoglina juega un papel en la homeostasis vascular regulando la vasodilatación dependiente de óxido nítrico y y es un ligando de integrinas implicado en los procesos de adhesión de células endoteliales durante condiciones inflamatorias patológicas y en la hemostasia primaria. Además, una forma circulante de endoglina, también denominada endoglina soluble, cuyos niveles aumentan anormalmente en diferentes condiciones patológicas, como la preeclampsia, parece actuar como antagonista de la endoglina unida a membrana y como competidor de la interacción fibrinógeno-integrina en la formación de trombos dependientes de plaquetas. Estos estudios sugieren que la endoglina unida a membrana y la endoglina circulante son componentes importantes involucrados en la homeostasis y hemostasia vascular.
A pesar de su importancia en la fisiopatología humana, se desconocen en gran medida los mecanismos por los cuales endoglina actúa en dichos procesos biológicos y enfermedades. Nuestra actual línea de investigación pretende profundizar en el conocimiento de la expresión, estructura y función de endoglina, lo que permitirá entender mejor los mecanismos moleculares por los cuales esta proteína está implicada en la patología humana.
Telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) y el sistema TGF-β en células endoteliales. Los heterodímeros BMP9 / BMP10 se unen al complejo compuesto por receptores tipo I (R-I) y tipo II (R-II), y endoglina. Tras la unión del ligando, las proteínas Smad translocan al núcleo. Las proteínas BMP9, Endoglin, ALK1 y Smad4 están codificadas por los genes GDF2, ENG, ACVRL1 y MADH4, cuyas mutaciones dan lugar a HHT5, HHT1, HHT2 y JPHT, respectivamente. Adaptado de Bernabeu et al. [2020].
Modelo hipotético de BMP4 en el efecto de endoglina soluble (sEng) sobre la hipertensión. Tras la inflamación, MMP12 o MMP14 desencadenan la liberación de sEng en células endoteliales mediante la escisión proteolítica de endoglina unida a membrana. A su vez, sEng estimula la expresión de BMP4 en diferentes órganos, incluidos pulmón, estómago y duodeno. A continuación, BMP4 circulante contribuye a la disfunción endotelial, lo que conduce a la hipertensión. Adaptado de Gallardo-Vara et al. (2020).
Publicaciones seleccionadas
Fondos
201920E039 del Consejo Superior de Investigaciones Cientificas. "Análisis proteómico de endoglina humana y proteinas asociadas ". Periodo: 20 Enero 2019 a 19 Enero 2022. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
PRX17/00142 del Programa Salvador de Madariaga, Ministerio de Educacion, Cultura y Deporte. "Identificación y caracterización de nuevos genes implicados en la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria". Periodo: 2 Abril 2018-30 Septiembre 2018. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
ER16P1AC707/2016 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). "Análisis de una nueva función de endoglina en adhesión celular y su relevancia en la fisiopatología de la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria". Periodo: 1 Enero-31 Diciembre 2016. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
201420E039 del Consejo Superior de Investigaciones Cientificas. "Analisis de un nuevo papel de endoglina en adhesion celular y su relevancia en biología vascular". Periodo: 15 Marzo 2014 a 14 Septiembre 2018. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
SAF2013-43421-R del Ministerio de Economía y Competitividad, Programa Estatal de Investigación, Desarrollo e Innovación Orientada a los Retos de la Sociedad: “Análisis de un nuevo rol de endoglina en adhesion celular y su relevancia en la biología vascular”. Periodo: 1 Enero 2014 a 30 Junio 2018. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
SAF2010-19222 del Ministerio de Ciencia e Innovación, Plan Nacional de I+D: “Estudios moleculares sobre endoglina y ALK1, dos componentes del receptor endotelial de TGF-beta implicados en la fisiopatología vascular”. Periodo: 1 Enero 2011 a 31 Diciembre 2013 (prorrogado hasta 31 Diciembre 2014). Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
MEICA de Genoma España. “Molecular and cellular mechanisms in chronic inflammatory and autoimmune diseases”. Periodo: 15 Enero 2009 a 30 Septiembre 2012. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Coordinador científico: Francisco Sanchez Madrid. Investigador Principal subproyecto: Carmelo Bernabéu Quirante.
INTRA/08/707.1 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). "Estudio de endoglina como nueva diana de las terapias relacionadas con angiogénesis". Periodo: 2008-2009. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
INTRA/07/739.1 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). "Bases estructurales de enfermedades raras metabólicas, endovasculares y de la hemostasia". Periodo: 2007-2009. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Coordinador: Vicente Rubio Zamora. Investigador Principal subproyecto unidad 707 CIBERER: Carmelo Bernabéu Quirante.
ISCIII-CB06/07/0038. Desde Junio 2006 nuestro grupo de investigación (unidad 707) forma parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economia, Industria y Competitividad.
SAF2007-61827 del Ministerio de Ciencia e Innovacion, Plan Nacional de I+D: “Mecanismos moleculares del receptor de TGF-beta endotelial en la fisiopatologia vascular”. Período Octubre 2007-Octubre 2010. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
HHT Foundation International, Inc., Monkton, MD, USA. "Primary cultures of endothelial and monocytic cells derived from HHT patients: An open window to unravel the pathogenicity of HHT" Periodo: Julio 2005-Julio 2006. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
SAF2004-01390 del Ministerio de Educacion y Ciencia, Plan Nacional de I+D: “Estudios sobre endoglina, un co-receptor de TGF-beta implicado en la patologia humana”. Período Diciembre 2004-Diciembre 2007. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
08.4/0026.1/2003 de la Conserjería de Educación y Cultura de la Comunidad de Madrid: "Mutaciones y regulación del gen de endoglina en la HHT" Período: Octubre 2003-Octubre 2004. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
PI020200 del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación tecnológica (I+D+I). Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigación Sanitaria, “Bases moleculares de la telangiectasia Hemorrágica hereditaria. Detección y relevancia funcional de mutaciones en el gen de endoglina”. Período Noviembre 2002-Julio 2005. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante. Importe: 129.500 euros.
08.4/0029/2000 de la Conserjería de Educación y Cultura de la Comunidad de Madrid: "Función y expresión de endoglina, un receptor endotelial implicado en la remodelación vascular" Período: Enero 2001-Diciembre 2002. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale (INSERM) y Association Française contre les Myopathies (AFM) "Coordination d´un reseau de recherche sur la maladie de Rendu-Osler: etudes clinique, genetique, physiopathologique et therapeutique d´une pathologie hereditaire rare de l´angiongenese" Período: 2001-2004. Coordinador general: Henri Plauchu. Investigador subproyecto: Carmelo Bernabéu Quirante.
SAF2000-0132 del Ministerio de Ciencia y Tecnología, Plan Nacional de I+D: “Endoglina, un receptor endotelial implicado en la remodelación vascular”. Período 2000-2003. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
08.4/0020.1/99 de la Conserjería de Educación y Cultura de la Comunidad de Madrid: "Papel de endoglina, un receptor para TGF-β, en la vascularización" Período: Enero-Diciembre 2000. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.
SAF97-0034 de la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología, Plan Nacional de Investigación Científica y Desarrollo Tecnológico: “Papel de TGF-β y sus receptores en proliferación, diferenciación y adhesión celulares”. Período 1997-2000. Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid. Investigador Principal: Carmelo Bernabéu Quirante.