La proteína mitocondrial MCJ como diana terapéutica para salvar la función cardíaca en pacientes con hipertensión pulmonar

El equipo de la Dra. Guadalupe Sabio, del CNIC, en colaboración con el Dr. Eduardo Oliver, investigador del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC), ha descubierto una posible diana terapéutica contra la hipertensión pulmonar. El trabajo, que se publica en la revista Science Advances identifica la primera diana capaz de salvar la función cardíaca en esta enfermedad, lo que supone una esperanza en la lucha contra esta rara pero letal patología para la que no existe tratamiento actualmente.

La hipertensión pulmonar se caracteriza por elevada presión en las arterias que van a los pulmones, lo que provoca que el corazón esté continuamente haciendo un sobreesfuerzo. Afecta a entre 15 y 50 personas por millón de habitantes calculándose una prevalencia en España de 1,6 casos y una incidencia (casos nuevos diagnosticados por año) de 0,3 por cada 100.000 habitantes.

A pesar de ser una enfermedad poco frecuente, las personas que la padecen suelen enfrentarse a síntomas que afectan significativamente su calidad de vida: dificultad respiratoria, mareos y desmayos, pudiendo incluso llegar a ser necesario un trasplante para evitar la muerte del paciente.

Existen varios factores de riesgo que pueden contribuir a su desarrollo como el tabaquismo, el sobrepeso, la existencia de enfermedades previas como la EPOC, predisposición genética o estar expuestos a bajos niveles de oxígeno en zonas de gran altitud.

Hasta el momento, las terapias existentes se dirigen al pulmón, buscando disminuir la presión arterial. Sin embargo, estas estrategias no parecen mejorar la función cardíaca con lo que el fallo cardíaco es la principal causa de muerte de estos pacientes. “En la mayoría de ocasiones, los pacientes con hipertensión pulmonar son diagnosticados demasiado tarde cuando el corazón ya empieza a ser disfuncional y las terapias existentes son menos eficaces. Es por esto que resulta de vital importancia encontrar nuevas dianas que permitan hacer frente a la disfunción cardiaca que se produce en fases avanzadas de la enfermedad”, indica Oliver, director del grupo de Farmacología Experimental y Nuevas Dianas en Desórdenes Cardiopulmonares del CIB y colaborador de este trabajo.  

Siguiendo esta premisa y estudiando muestras de pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a EPOC, este grupo de investigadores liderados por la Dra. Guadalupe Sabio del CNIC, descubrieron que los niveles de la proteína mitocondrial denominada MCJ estaban elevados. Lo mismo ocurría en ratones expuestos a bajos niveles de oxígeno y en cerdos con un daño cardíaco asociado por lo que, asegura Ayelen Santamans, primera firmante del trabajo “estos resultados sugerían que la proteína MCJ podría estar involucrada en la hipertensión pulmonar. La falta de terapias cardio-específicas nos motivaron a seguir adelante en esa dirección.”

Una vez confirmada la implicación de MCJ, “modular la expresión de esta proteína mitocondrial resultaba una posible estrategia terapéutica que merecía la pena probar en nuestros modelos animales de hipertensión pulmonar”, afirma Oliver. El trabajo demuestra que modulando los niveles de la proteína mitocondrial MCJ en el corazón se puede preservar la función cardíaca a pesar del daño pulmonar. Dicha protección está causada por la activación de una vía de señalización esencial para la adaptación a bajos niveles de oxígeno, que prepara al corazón para que pueda funcionar correctamente frente a la falta del mismo.

Estos hallazgos podrían abrir nuevas puertas para posibles intervenciones terapéuticas contra la hipertensión pulmonar ya que ofrecen la primera diana capaz de salvar la función cardíaca en esta letal enfermedad.

Este estudio fue financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (RED2022-134397-T, MINECO-PID2019-104399RB-I00, PGC2018-097019-B-I00, RYC2020-028884-I), el proyecto IMPACT-2021 (PMP21/00057), la Fundación Jesús Serra, EFSD/Lilly European Diabetes Research Programme, la Fundación BBVA, la Comunidad de Madrid y la AECC.

Referencia: A mitochondrial target for cardiac intervention in pulmonary hypertension. Ayelén M. Santamans, Beatriz Cicuéndez, Alfonso Mora, Sanela Rajlic, María Crespo, Paula Vo, Madison Jerome, Álvaro Macías, Juan Antonio López, Magdalena Leiva, Susana F. Rocha, Marta León, Elena Rodríguez, Luis Leiva, Aránzazu Pintor Chocano, María Villalba-Orero, Inés García Lunar, Ana García-Álvarez, Pablo Hernansanz-Agustín, José Antonio Enriquez, Víctor I. Peinado, Joan Albert Barberá, Borja Ibañez, Jesús Vázquez, Jessica B. Spinelli, Andreas Daiber, Eduardo Oliver, Guadalupe Sabio (2024) Science Advances.