Papel de las membranas de RE asociadas a mitocondrias (MAM) en la homeostasis celular

Web Lab: Estela Area Gómez

Mi laboratorio actualmente tiene tres objetivos principales:

1. Comprender el papel de las membranas ER asociadas a mitocondrias (MAM) en la homeostasis general de lípidos de las neuronas.
2. Comprender si las perturbaciones en las membranas del RE asociadas a mitocondrias (MAM) y la señalización de lípidos subyacen a la disfunción sináptica y/o muerte neuronal en diversos trastornos, incluida la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.
3. Identificar biomarcadores de lípidos que segregan o predicen los resultados clínicos de los trastornos neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y el síndrome de Down.

Para abordar estas preguntas fundamentales, mi laboratorio emplea enfoques multidisciplinarios, que van desde la biología molecular y celular, la bioquímica de proteínas y lípidos (incluidos los enfoques basados ​​en 'lipidómica' de última generación) hasta la genética de ratones y las evaluaciones del comportamiento de los ratones genéticamente modificados.

En la última década, nuestro concepto sobre la arquitectura celular ha ido cambiando progresivamente, desde la clásica imagen donde los distintos orgánulos se encontraban flotando de manera independiente en el citosol, a una célula donde todos los orgánulos interaccionan entre si, formando sitios de contacto funcionales en las membranas [3]. Estos contactos entre membranas se proponen en el campo como una forma de comunicación entre diferentes orgánulos y con una relevancia en la función celular previamente no sospechada. Por ejemplo, funciones tales como el  transporte de calcio, la regulación de la síntesis y transporte de lípidos o la formación de autofagosomas se localizan en áreas de contacto entre orgánulos como el ER, mitocondria, Golgi o peroxisomas [3].

Una de las interacciones mas estudiadas en el campo es qué ocurre entre el retículo endoplasmático (ER) y la mitocondria, cuyo contacto resultan en la formación de dominios ricos en colesterol (o lipid-rafts) en el ER, llamados MAM (mitochondria-associated membranes).

Entre otras funciones, MAM se ha relacionado con la síntesis de fosfolípidos, el transporte de colesterol y regulación del metabolismo de la glucosa y el transporte de calcio [5-8].

El estudio del papel de MAM en la regulación celular se ha expandido notablemente en los últimos 5 años con numerosos trabajos centrados en el estudio de la composición proteica de MAM o la generación de herramientas genéticas para inducir la  unión de ambos orgánulos [9]. Por otro lado, el papel de MAM en enfermedades metabólicas y neurodegenerativas como diabetes o la enfermedad de Alzheimer (ALZ) o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ha despertado un nuevo interés en el campo [11,12].

Mi trabajo como investigador postdoctoral en el laboratorio del Dr. Schon en la Universidad de Columbia fue uno de los primeros en relacionar defectos en la regulación de MAM y los contactos entre el ER y la mitocondria en ALZ [13-15]. Continuando la línea de investigación de mi laboratorio, mi objetivo es centrarme en la causa y consecuencias de los defectos en la regulación de MAM, así como en el impacto de las alteraciones lipídicas en la función neuronal e inflamatoria en el contexto de enfermedades neurodegenerativas como ALZ y ELA.

1. Pera, M., et al., Increased localization of APP-C99 in mitochondria-associated ER membranes causes mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease. EMBO J, 2017. 36(22): p. 3356-3371.
2. Montesinos, J., et al., The Alzheimer's disease-associated C99 fragment of APP regulates cellular cholesterol trafficking. EMBO J, 2020: p. e103791.
3. Scorrano, L., et al., Coming together to define membrane contact sites. Nat Com., 2019. 10(1): p. 1287.
4. Marquer, C., et al., Increasing membrane cholesterol of neurons in culture recapitulates Alzheimer's disease early phenotypes. Mol Neurodegener, 2014. 9: p. 60.
5. Herrera-Cruz, M.S. and T. Simmen, Over Six Decades of Discovery and Characterization of the Architecture at Mitochondria-Associated Membranes (MAMs). Adv Exp Med Biol, 2017. 997: p13-31.
6. Herrera-Cruz, M.S. and T. Simmen, Of yeast, mice and men: MAMs come in two flavors. Biol Direct, 2017. 12(1): p. 3.
7. Raturi, A. and T. Simmen, Where the endoplasmic reticulum and the mitochondrion tie the knot: the mitochondria-associated membrane (MAM). Biochim Biophys Acta, 2013. 1833(1): p. 213-24.
8. Rieusset, J., Mitochondria-associated membranes (MAMs): An emerging platform connecting energy and immune sensing to metabolic flexibility. Biochem Biophys Res Commun, 2018. 500(1): p. 35-44.
9. Hung, V., et al., Proteomic mapping of cytosol-facing outer mitochondrial and ER membranes in living human cells by proximity biotinylation. Elife, 2017. 6.
10. Xia, M., et al., Communication between mitochondria and other organelles: a brand-new perspective on mitochondria in cancer. Cell Biosci, 2019. 9: p. 27.
11. Area-Gomez, E. and E.A. Schon, Mitochondria-associated ER membranes and Alzheimer disease. Curr Opin Genet Dev, 2016. 38: p. 90-96.
12. Watanabe, S., et al., Mitochondria-associated membrane collapse is a common pathomechanism in SIGMAR1- and SOD1-linked ALS. EMBO Mol Med, 2016. 8(12): p. 1421-1437.
13. Area-Gomez, E., et al., Presenilins are enriched in endoplasmic reticulum membranes associated with mitochondria. Am J Pathol, 2009. 175(5): p. 1810-6.
14. Area-Gomez, E., et al., Upregulated function of mitochondria-associated ER membranes in Alzheimer disease. EMBO J, 2012. 31(21): p. 4106-23.
15. Schon, E.A. and E. Area-Gomez, Is Alzheimer's disease a disorder of mitochondria-associated membranes? J Alzheimers Dis, 2010. 20 Suppl 2: p. S281-92.