Descripción
La leishmaniasis es una enfermedad protozoaria de alta incidencia e importancia en la salud animal y humana. Su agente causante, Leishmania sp, es un parásito intracelular obligado del macrófago en su hospedador vertebrado. Como patógeno intracelular, el progreso de la infección depende indefectiblemente de la interacción de Leishmania con el macrófago, cuya relevancia se acentúa al actuar el macrófago como célula hospedadora y como posible ejecutor del patógeno, además de ser un orquestador principal de la respuesta inmune. Los tratamientos actuales de la leishmaniasis se basan casi exclusivamente en la quimioterapia, amenazados por la resistencia creciente frente a los escasos fármacos disponibles, siendo urgente la exploración de nuevas alternativas.
El macrófago presenta una enorme plasticidad funcional con un amplio espectro de fenotipos comprendidos entre dos extremos: el macrófago proinflamatorio leishmanicida (A) y el macrófago antiinflamatorio (B) que es permisivo para el parásito (ver figura). Dicha dicotomía funcional incluye la expresión de marcadores específicos, un patrón propio de citoquinas y su asociación recíproca a dos tipos extremos de metabolismo energético, el macrófago inflamatorio basado en una activa glicolisis aerobia donde el ciclo de Krebs está interrumpido, y el otro basado en una activa fosforilación oxidativa. La infección primaria por el promastigote de leishmania incrementa inicialmente la glicolisis del macrófago, pero es posteriormente subvertida por el parásito hacia un fenotipo funcional antiinflamatorio que es más favorable para su supervivencia.
El objetivo del grupo es buscar estrategias farmacológicas para forzar metabólicamente al macrófago hacia un fenotipo proinflamatorio para crear un ambiente nutricional desfavorable para la replicación del parásito, y recuperar su actividad microbicida. Esto, a su vez, aumentaría la vulnerabilidad del parásito frente a fármacos leishmanicidas actualmente en uso en clínico.