II. Descubrimiento de fármacos y evaluación bioquímica de agentes moduladores de microtúbulos.

Tubulina y su producto de ensamblaje, los microtúbulos, se encuentran entre las dianas más exitosas en la quimioterapia contra el cáncer. Sin embargo, el tratamiento de tumores con agentes dirigidos contra tubulina se complica por el desarrollo de resistencias y por los efectos secundarios no deseados que provocan. Una manera obvia de contrarrestar las resistencias es la búsqueda de nuevos sitios de unión en la misma proteína con propiedades estructurales y función diferentes; así como nuevos quimiotipos capaces de modular tubulina con diferentes propiedades fisicoquímicas, y que produzcan diferentes efectos estructurales y bioquímicos en la diana.

            Para buscar y evaluar compuestos moduladores de microtúbulos, desarrollamos métodos de el cribado de alto rendimiento de los mismos, basados en la determinación de sus sitios de unión y su afinidad por tubulina y microtúbulos. Estos métodos los usamos extensivamente para el análisis de nuevos agentes antitubulina ya sean sintéticos o naturales. Algunos de ellos ya son estándares comerciales para la evaluación de agentes moduladores de microtúbulos y sus patentes proporcionan financiación al grupo.

            Hemos establecido una red mundial de compañías privadas e instituciones académicas dedicadas al descubrimiento de nuevos compuestos dirigidos contra tubulina. Desde la formación del grupo en 2001, hemos descubierto cuatro sitios de unión nuevos (maytansina, el sitio del poro, laulimalida/pelorusido y pironetina), todos ellos caracterizados por nosotros,, ya sea de forma aislada o en colaboración con otros grupos. Los compuestos con diana en el sitio de maytansina están alcanzando el uso clínico, tanto solos como en conjugados anticuerpo‑droga.

            El objetivo final de nuestra investigación es el desarrollo de moduladores de microtúbulos seguros, que sean capaces de superar la resistencia a quimioterapia y de minimizar los efectos secundarios no deseados. Trabajamos en colaboración con compañías y colegas académicos desarrollar nuevos compuestos. Algunos de ellos ya han probado su elevada eficacia en todo tipo de células tumorales resistentes a paclitaxel. Como ejemplo de éxito hemos optimizado el PM60184 para la compañía Pharmamar S.A. seleccionando el compuesto con mayor afinidad de entre los que tenían como diana el sitio de Maytansina. El compuesto es efectivo en tumores resistentes a quimioterapia y ha entrado de Fase Clínica II en España y Estados Unidos. Ahora usamos la tecnología que hemos desarrollado para diseñar drogas capaces de estabilizar los microtúbulos sin alterar su estructura ni sus propiedades de transporte químico, por tanto con el potencial de mostrar menor neurotoxicidad periférica (el principal efecto secundario nocivo) y con un posible uso para estabilizar microtúbulos en taupatías neurodegenerativas.

Figura: Dos agentes estabilizantes de microtúbulos con actividad anticancerígena potencial, Pelorúsido A y Laulimalida se muestran sobreimpuestos sobre sus esponjas marinas de origen. Ambos se unen al sitio de Laulimalida/pelorúsido en los microtúbulos descubierto por nuestro grupo en colaboración con NIC y la Universidad de Victoria en Wellington.