Descripción
Los sistemas Toxinas-Antitoxinas (TAs) de tipo II están generalmente constituidos por dos genes organizados en un operón. La antitoxina neutraliza la toxicidad de su correspondiente toxina mediante la formación de complejos estables entre ambas proteínas. Los sistemas TAs son ubicuos en bacterias y archaeas, están ausentes en eucariotas y pueden estar presentes en varias copias por cromosoma bacteriano. Cuando las bacterias están sometidas a estrés, se dispara la síntesis del complejo T:A de manera que la antitoxina (que es más inestable) es degradada por proteasas intracelulares, liberando a la toxina para que ejerza su papel tóxico. La consecuencia de este proceso es que la población bacteriana entra en un estado de quiescencia (‘persistencia’) en la que es insensible al tratamiento por antibióticos. Estudiamos cuatro sistemas TAs de S. pneumoniae, y hemos analizado la posibilidad de usarlos como dianas terapéuticas mediante la modulación de la interacción T:A y consecuente liberación de la toxina. Hemos propuesto el diseño de antibacterianos que sean capaces de aumentar la cantidad intracelular de toxinas de tipo II mediante las siguientes aproximaciones: i) inhibición transcripcional de la síntesis de TAs, de modo que la antitoxina intracelular sea degradada y libere la toxina ya sintetizada; ii) diseño de RNAs antisentido que inhiban específicamente la traducción de la antitoxina, pero no de la toxina; iii) activación de proteasas bacterianas que degraden prioritariamente las antitoxinas, y iv) compuestos que produzcan la ruptura de las interacciones T:A.
Miembros
Head: