Replicación del ADN e Integridad del Genoma

El interés de nuestro laboratorio se centra en comprender los mecanismos moleculares que permiten a las células proteger la integridad de sus genomas, prestando especial atención al proceso de replicación del ADN. Los problemas durante la realización son una causa importante de inestabilidad genética y se relacionan con el desarrollo de enfermedades humanas como el cáncer.

La replicación del ADN es un proceso fascinante que permite a los organismos vivos crecer y propagarse, generando rápidamente copias virtualmente idénticas de su material genético. No obstante, la replicación tiene un carácter potencialmente peligroso para la célula, ya que tiene lugar en estructuras especializadas (las horquillas de replicación) que son intrínsecamente frágiles y propensas a sufrir procesos de recombinación anómala. La progresión de las horquillas de replicación se ve dificultada por inhibición de la síntesis de ADN o por interferencia con otros procesos metabólicos que tienen lugar en el cromosoma (x ej., la transcripción génica o la reparación del ADN). En estas situaciones las horquillas de replicación tienden a desplomarse y generar roturas en el DNA. Una reparación anómala de horquillas desplomadas, en particular en contextos caracterizados por una respuesta celular al daño inadecuada, da lugar a mutaciones y reordenamiento cromosómicos, características del proceso de transformación maligna.

Un objetivo principal del laboratorio es comprender los mecanismos, cómo los mediados por máquinas moleculares especializadas como topoisomerasas y helicasas del ADN, que estabilizan horquillas que se enfrentan a elementos de barrera naturales (como genes transcritos) altamente abundantes en el genoma. También centramos nuestra atención en comprender como las células coordinan la señalización de horquillas atascadas a través del checkpoint de daño en el ADN con los mecanismos encargados de mantener su integridad para la correcta síntesis del ADN y procesarlas para evitar la formación de anomalías de cromosomas.

Estudiamos estos mecanismos esenciales utilizando una aproximación multidisciplinar que combina técnicas genéticas, que permiten disecciones la función de los factores implicados en estos procesos, combinadas con metodologías genómicas y de biología molecular que permiten estudiar la dinámica de replicación del ADN celular en gran detalle.

Estudio de la progresión y estabilidad de horquillas de replicación. Análisis mediante BrdU-IP-Chip (A) y Electrofóresis neutral/neutral en geles bidimensionales (B) efectuada en células de tipo silvestre (WT) y mutantes del checkpoint de replicación (rad53) tratadas con un inhibidor de la replicación (hidroxiurea) (A) Las barras horizontales azules y rojas indican la progresión de la las horquillas de replicación emanadas de los orígenes tempranos presentes en el cromosoma III (con nombre en rojo) en células de tipo silvestre y rad53, respectivamente. Los triángulos rojos indican orígenes tardíos o latentes (con nombre en gris) des-reprimidos en células rad53. (B) Los triángulos blancos indican la posición de los intermediarios con forma de X que indican el desplome de las horquillas de replicación. Se muestra una representación esquemática de la migración de los distintos intermediarios de replicación en geles bidimensionales.

El grupo está altamente interesado en formar a jóvenes científicos, proporcionando un entorno internacional en el que poder desarrollar estudios innovadores desde el punto de vista conceptual y técnico. Si estás interesado en unirte al grupo envíanos un CV actualizado y una carta de motivación.

El grupo ha participado en el Proyecto Europeo CHECKPOINT-INACT. Más información puede encontrase aquí.